İmratorluğun doğu,güneydoğu ve güneyindeki gelişmeleri kaygı ile izleyen padişah I.SELİM (Yavuz Sultan SELİM,1512-1520) önce doğuda yöneldi, sonrada 05..Haziran 1516’da güneydoğu seferine çıktı.

Bölgeyi 266 yıl elinde bulunduran Kansun-ül Gavri komutasındaki Memluk Devleti (Kölemenler) ordusunu 24.Ağustos.1516 yılında Kilis kırsalındaki Dabık Köyü düzlüğünde yenip, bölgeyi Osmanlı topraklarına kattı.

Tarihe Merc-i Dabık (merc, Arapça çayırlık anlamında olup; ‘Merc-i Dabık’ bileşik sözcüğü, Dabık Çayırlığı,Dabık Düzlüğü anlamındadır) Savaşı olarak geçen bu olaydan sonra Ortadoğu Bölgesi Osmanlı Devleti’nin egemenlik alanına girdi.

Kanuni Sultan Süleyman (1520-1560 ) zamanında Canbolad Paşa’ya (1502-1596) yurtluk/ocaklık olarak verilen Kilis ve yöresi Canboladoğulları zamanında en parlak yıllarını yaşadı. Bu dönemde yaptırılan bir cami, bir tekke, bir bezzazistan (esnaf çarşısı,bedesten), iki kervansaray, iki pazar, üç hamam kente verilen önemin bir göstergesidir.

“Babam Canbolad Bey Kilis’i tasarruf ederken burada cami, tekke, üç hamam, iki kervansaray ve bezzazistan, iki pazaryeri yaptırmak suretiyle Kilis’i mamur etmiştir. Şimdi kils, altı yerde Cuma namazı kılınır bir kasaba olmuştur . Canbolad Bey’in oğlu Hüseyin Paşa. 1590”

Osmanlı İmparatorluğu döneminde Halep’e bağlı bir sancak olan Kilis (1590 yılından itibaren Halep Eyaleti’nin Merkez Sancağı) Valide sultanlara “hass” olarak verilmiş ama İmparatorluğun güçsüz olduğu dönemlerde (XVII.Yüzyıldan XIX.Yüzyıla kadar) yerel derebeyleri (mütesellim,mütegalibe ) tarafından yönetilmiştir.

1831-1839 arasında da Mısır Valisi Mehmet Ali Paşa’nın egemenliği altında kalan Kilis, 1854 yılında “kaza”, 1863’de de “belediye” oldu

Ulusal Bağımsızlık Savaşı Yıllarında Kilis ve Mustafa Kemal ATATÜRK

I.Paylaşım Savaşı’nın son yıllarında VII.Ordu Komutanı olarak Suriye-Filistin Cephesi’nde bulunan Mustafa Kemal, Katma yolu üzerinden Adana’ya geçerken 28.Ekim.1918 günü Kilis’e uğrar ve o gece Kilis’te kaldıktan sonra gözlemlerini

“İlk ayak bastığım Türk şehrindeki bu uyanıklığa cidden hayran kaldım ve bir daha iman ettim ki bu millet asla ölmeyecektir.Varolun Aziz Kilisliler” sözleriyle dile getirir.

Kilis, 30.Ekim.1918 tarihinde imzalanan Mondoros Mütarekesi koşullarına göre 06.Aralık.1918 tarihine kadar İngiliz, bu tarihten yaklaşık bir yıl sonra da; iki devletin anlaşması sonucu 29.Ekim.1919’da Fransız askerlerince işgal edildi.

İşgale karşı “Cemiyet-i İslamiye” adlı direniş örgütü ile başlayan kurtuluş savaşımı daha sonra Şahin Bey’in önderliğinde kurulan “Kuvayı Milliye” örgütü ile devam etti ve 03.03.1920 tarihinde de Kilis Havalisi Kuvayı Milliye komutanlığına Polat Bey getirildi.

Ayıntap-Kilis hattındaki çatışmalarda 25.03.1920 tarihinde Sakıp Bey, 29.03.1920’de de Şahin Bey şehit olmasına karşın silahlı savaşım sürdü.

25.08.1920 tarihinde Kilis Maliyesi’nde bulunan 60.000 altının Kuvayı Milliye emrine aktarılması, çatışmaların daha da şiddetlenmesine yol açtı.

Çatışmaların yoğunlaşarak sürdüğü günlerde taraflar, önce 11.Nisan.1920 tarihinde “yirmi günlük ateşkes anlaşması” sonra da, 20.Ekim.1921 tarihinde “Ankara İtilafnamesi’ni” imzaladı. Fransız işgal güçleri de 07..1921 gününden itibaren Kilis’i terk etmeye başladı ve 23.Aralık.1921 tarihinde yöre bütünüyle bu işgalden kurtuldu.

Ankara İtilafnamesi hükümlerine göre 9 bucak ve bunlara bağlı yaklaşık 400 kadar köy ve mezra Suriye tarafında kalınca 1926 ve 1929 yıllarında sınır düzeltme anlaşmaları imzalandı.

Gaziantep İli’ne bağlı olan Kilis, 03.06.1995 tarih ve 550 sayılı Kanun Hükmünde Kararname ile 06.06.1995 tarihinden itibaren ülkemizin 79.İl’i oldu.